sabato 4 maggio 2013

MicroRNA: la nuova frontiera per riparare i cuori danneggiati

Nonostante nelle ultime decadi l'aspettativa di vita sia cresciuta enormemente, lo stesso non si può dire riguardo al modo in cui viviamo, ossia la cosiddetta qualità della vita. La medicina, ma soprattutto la chirurgia, compiono passi da gigante giorno dopo giorno per scoprire nuove cure più efficaci delle precedenti, eppure l'insorgenza e la diffusione di alcune gravi patologie sembra inarrestabile, senz'altro facilitate da un regime alimentare spesso poco sano ed uno stile di vita troppo stressato. Le patologie cardiovascolari, ad esempio, sono in costante aumento: 1 persona su 3 muore a causa di patologie cardiovascolari e circa il 20% delle persone con più di 70 anni va incontro a scompenso cardiaco, una patologia che spesso insorge in seguito ad infarti o altri eventi che indeboliscono il cuore e, a partire dai primi sintomi, nell'arco di 5 anni può portare alla morte. 
Ciò che rende il cuore così vulnerabile è la mancanza (oppure ridottissima presenza) di capacità rigenerative delle cellule morte o danneggiate: un cuore infartuato, infatti, non è capace di rigenerarsi da solo e, nella migliore delle ipotesi, al posto dei cardiomiociti (le cellule del miocardio), si crea tessuto connettivo fibroso, che non ha le stesse funzionalità e somiglia molto ad una cicatrice.
Dalla mostra artistica
 Body Exhibition
Una delle ragioni per cui oggi ancora non riusciamo a trovare un efficace rimedio terapeutico a tale processo degenerativo risiede proprio nella difficoltà di rimpiazzare le cellule danneggiate con nuove e funzionali cellule miocardiche. Si potrebbe pensare subito all'uso di cellule staminali, ossia quelle cellule che hanno la capacità di differenziarsi in tanti tipi di cellule a seconda del tipo di stimolazione ricevuta, ma non è così semplice, sia per ragioni etiche che per ragioni prettamente scientifiche. Esistono diverse "fonti" di cellule staminali: la strada più facile consiste nel prendere le cellule indifferenziate degli embrioni 5 giorni circa dopo la fecondazione, che si trovano in uno stadio chiamato blastocisti, per poi stimolarne opportunamente la crescita in laboratorio a seconda del tipo di tessuto che si vuole ottenere. Questa strada risolutiva, come si può facilmente intuire, incontra spesso resistenze di natura bioetica - e in merito a questioni del genere noi italiani sappiamo sempre distinguerci... - e nella pratica bisogna prestare molta attenzione alla compatibilità con il ricevente nonché ad eventuali possibili effetti collaterali, dal momento che un intervento del genere si configura come un vero e proprio trapianto.

Per tali ragioni, l'uso delle cellule staminali per ripristinare la funzionalità del miocardio, pur essendo teoricamente semplice, si scontra nella pratica con diversi ostacoli che ne rendono farraginoso l'impiego. Esiste una strada più semplice, pratica e percorribile?
Alcuni anni fa comparve su Nature un articolo che destò parecchia attenzione. L'autore fu l'italiano Piero Anversa, in quale aveva provato ad iniettare in alcuni topi cellule staminali prelevate dal midollo osseo. Lo studioso aveva osservato una ripresa dell'attività miocardica a livelli normali, che spinse la medicina a tentare l'inoculazione di staminali del midollo osseo in pazienti umani con cuore infartuato, sull'onda di un grande e collettivo entusiasmo. Si sarebbero infatti risolti 2 grossi problemi: evitare l'uso di embrioni e risolvere problemi di compatibilità tra donatore e ricevente. Tuttavia, diversi deludenti risultati portarono ben presto ad archiviare quest'approccio, ed anche in seguito alla scoperta dell'esistenza di piccoli gruppi di cellule staminali nel cuore stesso e di molecole con capacità rigenerative prodotte dai cardiomiociti, la ricerca medica continua a storcere il naso, pensando che la "strada staminale" sia troppo poco conveniente in termini di applicabilità e rapporto costi/benefici, a causa dell'elevato numero di variabili da monitorare.
E se invece riuscissimo a creare qualche farmaco in grado di modificare direttamente i geni che regolano la proliferazione dei cardiomiociti? Del resto è certo che noi nasciamo con il cuore già formato, con tutte le sue cellule già presenti e già incapaci di rigenerarsi, e l'input o lo stop della proliferazione è dato dai cosiddetti microRNA. I microRNA sono brevissime sequenze di RNA che hanno funzione regolatrice. Nella maggior parte dei casi esse si agganciano opportunamente ai filamenti di mRNA (RNA messaggero) per bloccare l'attività trascrizionale di un gene (in parole povere impediscono all'RNA messaggero di esprimere in forma di prodotto molecolare proteico le informazioni di DNA che esso porta): in tal caso, dopo la nascita, ci sono filamenti di microRNA che bloccano la rigenerazione dei cardiomiociti. Viceversa, quando ancora non siamo nati e il cuore è in fase di formazione, l'attività dei microRNA sulla regolazione della produzione di cardiomiociti è assente, permettendo così a questi di essere creati.
Tra i circa 1000 microRNA presenti nell'uomo, i ricercatori Ana Eulalio e Miguel Mano hanno scoperto che ce ne sono alcuni che, al contrario, sono in grado di stimolare la rigenerazione delle cellule del miocardio. Gli scienziati hanno registrato risultati davvero molto incoraggianti osservando la rapida rigenerazione in laboratorio di cellule miocardiche danneggiate di topi e ratti, nonché di cardiomiociti umani, inoculando gli opportuni filamenti di microRNA. Se si riuscisse a creare un farmaco basato su questo principio, ovviamente con il minimo impatto in termini di effetti collaterali, potrebbe davvero aprirsi una nuova strada verso la cura di molte patologie degenerative cardiovascolari, con grande beneficio del nostro prezioso e naturale motore.

Eulalio, A., Mano, M., Ferro, M., Zentilin, L., Sinagra, G., Zacchigna, S., & Giacca, M. (2012). Functional screening identifies miRNAs inducing cardiac regeneration Nature, 492 (7429), 376-381 DOI: 10.1038/nature11739